α地中海贫血通常由涉及HBA1和HBA2基因的缺失引起，HBA1和HBA2基因位于16号染色体。这两个基因都提供了制造称为α-珠蛋白的蛋白质的指令，该蛋白质是血红蛋白的一个组分（亚基）。

α地中海贫血的致病基因位于第16号染色体，β地中海贫血的致病基因位于第11号染色体

人们在每个细胞中都有HBA1基因的两个拷贝和两个HBA2基因的拷贝。每个副本称为等位基因。对于每个基因，一个等位基因是从父亲遗传的，另一个是从母亲遗传的。结果，有四个等位基因产生α-珠蛋白。不同类型的α地中海贫血是由于这些等位基因中的一些或全部的丢失而引起的。
 

第一张图为正常的人有人两条染色体上有四个α-球蛋白基因，基因型为（α α/α α），第二张图基因异常，基因型为(- α/- α)，第三张图基因异常，基因型为（--/α α)

HbBart综合症是α地中海贫血最严重的一种，是由于所有四种α-球蛋白等位基因的丢失所致（--/--）。HbH疾病是由四种α-珠蛋白等位基因中三种丢失造成的（- α/--）。在这两种情况下，α-珠蛋白的短缺会阻止细胞产生正常的血红蛋白。相反，细胞产生称为血红蛋白Bart（Hb Bart）或血红蛋白H（HbH）的异常形式的血红蛋白。这些异常的血红蛋白分子不能有效地携带氧气到身体的组织。Hb Bart或HbH替代正常血红蛋白导致贫血和其他与α地中海贫血相关的严重健康问题。

α地中海贫血的另外两种变体与α-珠蛋白的量减少有关。然而，细胞仍然产生一些正常的血红蛋白，这些变体倾向于引起很少或没有健康问题，并且四种α-珠蛋白等位基因中丧失两个（- α/- α）或（- -/α α），导致α地中海贫血症状。具有α地中海贫血特征的人可能具有异常小的淡红色血细胞和轻度贫血。在静止型中α地中海贫血携带者中发现一个α-珠蛋白等位基因的丢失（- α/α α），这些人通常没有地中海贫血相关的体征或症状。